Лженаука – генетика. Чума ХХ века.

VII.4. Гибридизационная гипотеза рака

 

 

 

Суть рака в том, что раковые клетки выходят из–под контроля размножения. Вопрос, как это происходит? В соматических клетках или в стволовых клетках, расположенных в тканях, идет постоянное мутирование. Обычно буферность клетки настолько велика, что практически любая мутация (включая большую часть мутаций незаменимых белков, но за исключением их мутаций, ведущих к отрицательному доминантному эффекту) нивелируется. Раковые клетки образуются из стволовых клеток, имеющихся почти в каждом органе и ткани, или из дифференцированных (созревших), или малодифференцированных соматических клеток. В первом и втором случае стволовые и дифференцированные клетки подчиняются в норме организму или командам, исходящим из окружающей ткани.

 

Когда клетка обнаруживает повреждение своей ДНК, она включает механизмы, ведущие к ее самоубийству, апоптозу. Например, радиационные повреждения ДНК в большинстве случаев ведут не к опухолевой трансформации, а к банальному апоптозу. Большинство клеток у человека синтезирует ДНК в середине дня, а подвергаются делению в начале ночи. После опухолевой трансформации данная закономерность нарушается. Если из клеток мышей удалить белок Пер2 (Per2), ответственный за временную синхронизацию клеточного деления, то у таких мышей гораздо чаще образуется рак (142).

 

Мне хочется предложить гибридизационную гипотезу рака. Как развивается рак согласно данной гипотезе? – Путем накопления гибридизационных мутаций. Если меняется рамка считывания, то функция белка, как правило, исчезает. Пример – СФТР (см. Приложение_X). При этом увеличивается нагрузка на аллельный ген. Гомогенные мутации (мутации, ведущие к изменению состава аминокислот) сами по себе не влияют на фенотип из–за избыточной буферности генома. При этом, если мутация распознается иммунной системой, то иммунная система удаляет данную мутированную клетку. Если же мутация не распознается, то вообще ничего не происходит.

 

Если возникает изогенная мутация, то повреждается один белок. Изогенные мутации не регистрируются иммунной системой. Они не дают эффекта на уровне синтеза белка. Мутации такого рода опасны, когда вызывают внутримолекулярную и межмолекулярную гибридизацию. Если возникают предпосылки для внутримолекулярной гибридизации, мРНК двух белков содержат участки, которые могут связывать новый участок в результате мутации. Накопление гибридизационных повреждений может провоцировать момент, когда клетка перестает реагировать на апоптотические сигналы. Гибридизационные мутации в области онкогенов и апоптоза особенно опасны. Остальные не так уж и мешают, так как клетка совершает самоубийство. Накопление нескольких таких мутаций, не регистрируемых иммунной системой организма и не дающих эффекта на уровне функции белка, ведет к гибридизационной блокаде синтеза нескольких белков. Гибридизация белков, ответственных за регуляцию деления клетки и апоптоз, наиболее описана. Накопление гибридизационных мутаций в этих белках ведет к ускользанию клетки из–под контроля способности к самоубийству со стороны соседей.

 

Теперь предположим, что произошла изогенная мутация в каком–то совершенно случайном гене или его интроне, но данная мутация, которая никак не отразится на функции белка, может создать ситуацию, когда в предшественнике мРНК данного гена появляется участок, комплементарный к одному из участков незрелой мРНК гена, кодирующего белок, который стимулирует фрагментацию единой сети митохондрий. Функция данного белка будет нарушена, так как мРНК будет в меньшем количестве поступать в цитоплазму, и склеивание между фрагментами незрелой мРНК будет мешать процессу трансляции.

 

Если мутация стойкая, то выбивается один белок при внутримолекулярной гибридизации или два белка при межмолекулярной гибридизации. Если место склейки слабое или непродолжительное, то эффект необратимый. Накопление подобных мутаций ведет к медленному блокированию тканевого (то есть со стороны соседних клеток) контроля за апоптозом данной мутированной клетки. Затем могут наступать хромосомные абберации, так как не функционируют белки. Рак возникает, когда гибридизационные мутации затрагивают регуляцию клеточного цикла и апоптоз.

 

В конце концов достигается критический уровень для буферности генома и мутации начинают проявляться фенотипочески. Гибридизационная гипотеза помогает понять многие странности опухолевого роста или в простонародии, рака. Поэтому всегда в раковых клетках обнаруживается сразу несколько мутаций. Поэтому часто рак возникает при повреждении клеток или сверхнагрузке на них, когда буферность генома снижается.

 

Итак, когда происходят мутации, ведущие к серьезным повреждениям функции белка, то клетка подвергается самоубийству. Когда возникают мутации, не ведущие к изменению функции белка, но ведущие к изменению его аминокислотного состава, то клетка удаляется за счет иммунного контроля. Но когда возникают мутации, не ведущие к изменению аминокислотного состава белка, и не ведущие к серьезным изменениям функции белка из–за того, что уровень гибридизации не очень велик, то эффект может накапливаться. Например, из–за гибридизации не хватает синтеза совершенно нормального белка, но все нормально; затем мутационный ком начинает нарастать. И, в конце концов, когда накапливается несколько таких гибридизационных мутаций, ведущих к разбалансировке самоубийства, клетка ускользает из–под апоптоционного контроля и начинает безудержно размножаться.

 

Возникновение рака становится ещё более понятным, если вспомнить, что у соматических клеток, которые обычно очень хорошо защищены, имеются ахиллесовы пяты. Соматические клетки имеют пункты проверки для того, чтобы исключать ошибки. Молекулярная гибридизация может сначала касаться белка, отвечающего за слияние митохондрий, ДРП1 (DRP-1 или DLP-1). Сверхэкспрессия данного белка вызывает резкое фрагментирование (разделение на части) митохондрий (77). Удаление данного белка ведет к ингибированию (подавлению) фрагментирования митохондрий (221). Например, если будет ингибирование белка МТП18 (MTP18), то фрагментация митохондрий будет нарушена. Если будет блокирован синтез белка ДРП–1 (DRP-1), то клетки не будут делиться (228).

 

Если митохондрии сливаются, то клетка проходит пункт проверки, а вот пункта проверки их разделения нет. Обычно митохондрии быстро делятся. Если митохондрии не фрагментированы, то увеличивается вероятность ошибок при разделении хромосом и увеличивается вероятность неправильного кроссинговера. Клетки не начинают синтез ДНК, пока не проверят функциональные способности митохондрий (201). Кроме митохондрий, ахиллесовой пятой клетки является также разделение пластинчатого аппарата Гольджи. Клетки не начинают деление, пока не убедятся, что пластинчатый аппарат Гольджи может фрагментироваться. Если убрать белок БАРС, то фрагментация АГ нарушается и возможны неправильное расхождение хромосом или неправильный кроссинговер хромосом (200).

 

В клетке имеется несколько ахиллесовых пят, которые обычно и ведут к возникновению рака в такой сложнейшей и контролируемой на самых разных уровнях системе, какой является организм млекопитающих и в частности человека. Одна из таких слабых точек недавно открыта в лаборатории Национального института здоровья США. Для того, чтобы блокировать возможность делиться для клеток, у которых повреждены митохондрии, природа создала механизм по проверке функциональных возможностей митохондрий. Перед тем, как начать синтезировать новую двойную спираль ДНК (чтобы потом эти две двойные спирали отошли в дочернюю и материнскую клетки), отдельные митохондрии сливаются с единую сеть. Если они сделать это не способны, то клетка не может войти в фазу синтеза ДНК и поэтому не делится. Если же митохондрии проходят данный контрольный тест, то затем они должны снова разделиться на мелкие фрагменты.

 

В норме митохондрии постоянно сливаются и разделяются. Есть специальные белки, которые способствуют слиянию, и есть белки, которые стимулируют разделение митохондрий на более мелкие фрагменты. Перед самым началом синтеза второй двойной нити ДНК митохондрии сливаются, так как белок, отвечающий за их слияние, синтезируется в большем количестве. Затем белок деградирует, а синтез его блокируется, и митохондрии снова начинают фрагментироваться. Если удалить белок, ответственный за деление митохондрий, или сделать постоянным высокий уровень синтез белка, ответственного за слияние митохондрий, то митохондрии перед делением клетки оказываются неразделенными; они имеют большую длину, что значительно затрудняет клетке правильное выстраивание хромосом.

 

Если по каким–либо причинам не произойдет разделения митохондрий, то при расхождении хромосом во время митоза крупные митохондрии будут мешать выстраиванию пар хромосом. При такой диспозиции хромосом при кроссинговере возникает значительно большее количество ошибок. Из–за того, что в клетке останутся длинные митохондрии, частота ошибок в кроссинговере резко возрастает; и далее со всеми остановками происходит до тех пор, пока клетка не выйдет из–под контроля регуляторной системы контроля, предотвращающей нелимитированное деление. Далее хромосомные аберрации ведут к все большему и большему накоплению мутаций, пока мутации не затрагивают те гены, которые кодируют белки, ответственные за регуляцию апоптоза и клеточного деления.

 

В результате случаются ситуации, когда разделение или кроссинговер хромосом нарушается. В результате возникают хромосомные повреждения (абберации) (141). Далее данная клетка выходит из подчинения организму и начинает неограниченно делиться. Это и есть рак.

 

Поэтому вполне возможна такая гипотеза возникновения рака. Возникает невидимая мутация в интроне или в экзонах генов, ответственных за разделение между дочерними клетками крупных органелл. Клетка борется с гибридизацией с помощью белкового комплекса под названием РИСК и белка Дайсер. Однако, если такие гибридизационные нарушения накапливаются, то возникает случайный кроссинговер, и далее скорость накопления мутаций резко возрастает. Особенно опасно, когда молекулярная гибридизация повреждает молекулы, ответственные за апоптоз (самоубийство клетки). Апоптоз не удаляет клетки, которые неправильно делятся. Возникают предпосылки для неправильного кроссинговера или других хромосомных аберраций, далее аберрации вызывают резкое ускорение мутаций белков, ответственных за поддержание контроля за делением, и клетки выскальзывают из–под такого контроля.

 

Итак, скорее всего, раковые клетки возникают вследствие накопления гибридизационных мутаций в белках, являющихся ахиллесовой пятой для клеток.