Лженаука – генетика. Чума ХХ века.

6.6. Несмысловые, невидимые и значимые мутации

 

 

 

Как я уже писал выше, появление мутаций в ДНК ещё не значит, что при этом будут изменены последовательности аминокислот в белке. Если принять за определение мутации изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, то огромное количество мутаций окажутся невидимыми исследователю.

 

1. В геноме человека 95% ДНК не кодируют белки. Изменения последовательности нуклеотидов в цепях ДНК, которые располагаются внутри интронов и в области ДНК, не имеющей смысла, в большинстве случаев никак не отражаются на последовательностях цепей аминокислот и никак не отражаются на фенотипе организма. В молекулярной биологии они называются несмысловыми. Я бы предложил назвать такие мутации молчащими.

 

2. Миллионы отличающихся друг от друга последовательностей нуклеотидов в ДНК могут кодировать одну и ту же последовательность аминокислот. Генетики их называют несмысловыми. Я бы предложил назвать такие последовательности изогенными. Мутации, не ведущие к изменению последовательности цепи аминокислот, я тоже предлагаю называть изогенными мутациями.

 

3. Очень часто замена кодонов, которые кодируют одну аминокислоту, на другой кодон, который кодирует другую аминокислоту, почти никак не отражается на функции получаемой в результате аминокислотной цепи. Дело в том, что, как я уже говорил ранее, очень много аминокислот очень структурно похожи друг на друга, и замена одной аминокислоты на ей гомологичную не ведет к существенному изменению функции белка. Или изменения настолько незначительны, что огромная буферирующая система белков со сходными функциями, система изоформ белка, система белков со сходными функциями, ведут к тому, что полученные функциональные нарушения или отсутствуют вообще, или перекрываются биологическим разнообразием и не могут быть зарегистрированы. В рамках современного определения мутаций я бы предложил назвать такие мутации ДНК гомогенными.

 

4. Имеется много случаев, когда удаление обеих аллелей вариантов генов не дает эффекта. Выбивание одного гена (если синтезируется случайный белок или белок вообще не синтезируется, или синтезируется тот же белок, но с мутацией, которая не мешает работе тех же белков, полученных от нормальных генов) в случае наличия нескольких абсолютно идентичных (конечно, с оговоркой – функционально идентичных) не дает вообще никакого изменения фенотипа. Это происходит при множественности гена или изогенно–буферируемых мутациях за счет наличия изогена (то есть белка, выполняющего сходную функцию). Эти мутанты называют нулевыми (см. подробнее раздел 6.4). Я бы назвал такие мутации незаметными.

 

5. Выбивание только одного гена из двух имеющихся может не дать никакого эффекта, если для выполнения данной функции у клетки имеется несколько независимых друг от друга белков, кодируемых различными генами. Они могут быть и при наличии только одного гена, и при функциональном перекрытии его работы независимыми генами. Я бы тоже назвал такие мутации незаметными или гомогенно буферируемыми мутациями.

 

Итак, во всех перечисленных случаях в результате мутации никаких изменений в фенотипе не будет. Более того, их не будет и при получении гомозиготов по данной мутации. Указанные механизмы демонстрируют, как организм приспособился к тому огромному количеству мутаций, которые на самом деле встречаются в природе. Все это свидетельствует, что утверждение формальных генетиков о стабильности генотипа есть не более чем миф.

 

Рассмотрим такой пример. Если заменить глицин на фенилаланин в том участке белка ERGIC53 (данный белок участвует в транспорте белков между эндоплазматической сетью и аппаратом Гольджи), который направлен внутрь цитоплазмы, то транспорт белков по транспортной системе клетки будет чуть замедлен. Тот же результат можно получить, заменяя аминокислоты гомологически в нескольких других белках, расположенных в цитоплазме клетки. Эти мелкие изменения суммируются и могут даже умножаться и давать фенотип, свойственный замене аминокислот на негомологичные им в главных участках белка. Следовательно, накопление таких невидимых мутаций может давать тот же эффект, как и мутации видимые (регистрируемые фенотипически).

 

Изменение последовательности нуклеотидов может не вести даже к изменению последовательности аминокислот в белке, то есть, вообще при этом нет изменений в генотипе… Огромное число мутаций не вызывает изменений аминокислотной последовательности белков. Могут быть мутации, не нарушающие состав белков. Это когда один триплет, кодирующий одну аминокислоту превращается в другой триплет, который кодирует ту же аминокислоту. Они носят название несмысловые мутации. Я их называю непроявляющимися мутациями. При таких мутациях имеет место феномен идентичности аминокислотного состава белков.

 

Если принять, что 95% генома состоит из интронов, что 50% замен нуклеотидов в экзонах вообще не ведут к изменению строения белков, то возникает вопрос, так что же такое мутации? 96–97% замен нуклеотидов вообще не видны никому, кроме ученых, занимающихся секвенированием ДНК, то есть определяющих последовательность нуклеотидов в ДНК. Вот такие мутации я и назвал непроявляющимися.

 

Очень важно осознавать, что многие аминокислоты похожи друг на друга, и при замене их друг на друга свойства получаемого белка почти не меняются. Это свойство называется гомологией аминокислот. Если идет замена аминокислоты гомологичной ей, то она никак не проявляется. Аланин на глицин или лейцин на изолейцин, или аспаргиновую кислоту на глутаминовую кислоту и наоборот, или лизин на аргинин… ничего не дает в плане функции белка. Или же изменения настолько незначительны, что определить их очень трудно. Следовательно, есть огромное количество мутаций, ничего не делающих с функцией белка. Это бывает тогда, когда происходит замена одной или нескольких аминокислот на другую ей гомологичную(ые).

 

Имеются специальные компьютерные программы, которые распознают виды белков, учитывая, что гомологичные замены аминокислот существенных изменений в функции белка не вызывают. Одним из побочных эффектов гомологической замены может стать то, что начинают хуже синтезироваться и работать другие белки, если пойдет гибридизация новой мРНК с другой мРНК.

 

Далее. Очень важно понять, что такое фенотипическое (видимое экспериментатору) изменение. Обычно в качестве мутаций регистрируют существенные изменения в последовательности аминокислот, которое становится видимым фенотипически, т.е. таким, которое замечено экспериментатором, потому что «отклонение от нормы» превышает ошибку измерения. Таких мутаций достаточно мало, они редки. Если же учесть, что очень многие аминокислоты гомологичны, подобны по химической структуре, то число изменений нуклеотидных цепей, которые детектируются на фенотипическом уровне, будет ещё меньше. При этом они будут детектироваться иммунологически, хотя и по-разному.

 

Видимые исследователю мутации – это такие, которые существенно изменяют функцию активных, консервативных в эволюции участков цепочки аминокислот в белке, осуществляющих сам процесс присоединения одного белка к другому на основе электростатических сил, или непосредственно участвующих в переносе электронов между участком белка и присоединенным органическим субстратом, то есть выполняют каталитическую функцию. В этом случае изменение последовательности аминокислот или трёхмерной организации данного участка, или его окружения ведёт к существенному (то есть, регистрируемому) нарушению функции белка. Именно поэтому такие участки (назовём их функциональными) белка являются наиболее неизменяемыми в эволюции. Другие участки, которые вносят меньший вклад в функцию белка, сильно варьируют между собой внутри разных видов живых существ. Однако варьируют всё же в определённых пределах, таких, чтобы это не затронуло функцию основного участка белка.

 

В большинстве этих изменений замена одной аминокислоты не влияет на функцию белка и не регистрируется. Например, замена аминокислот гомологичными им в неконсервативных участках белка практически не имеет видимого проявления на уровне фенотипа. Тем самым, эти другие мутации (те, которые вызывают замену аминокислот аминокислотами, очень сходными по химическому строению, или меняют аминокислоты белка, которые не имеют существенного функционального значения) просто невидимы генетику. Поэтому назовём такие мутации невидимыми мутациями. Однако, такие невидимые мутации не остаются бесследными. Хотя они не влияют значительно на функцию белка, тем не менее, они всё же оказывают влияние на процессы в клетке, особенно те, что так или иначе связаны с данным белком. Тем не менее, несколько невидимых мутаций в разных белках могут иметь кумулятивный эффект. В научной литературе часто встречающиеся в популяциях варианты последовательностей генов, не приводящие к заметным нарушениям функций, обычно рассматриваются как нейтральные мутации или полиморфизмы, тогда как понятия “мутация” и “мутантный аллель” зачастую употребляются как синонимы.

 

Мутации нарушают функцию белков, только если они затрагивают главные их центры – те участки, которые определяют главную функцию белков. Поэтому “многобелковые” признаки, то есть зависящие от функции многих белков, не передаются по наследству согласно правилам Менделя; поэтому нет благоприобретения признака отсутствия хвоста в опытах Вейсмана или препуциума у мужчин-евреев. Значимые, видимые мутации дают симптомо–комплекс. Если имеются мутации в нефункциональной части или замена аминокислоты гомологичной, то возникают невидимые мутации.

 

Только некоторые высококонсервативные аминокислоты в тех частях белка, которые выполняют главные функции, будут давать изменение этой функции; и только определенные замены, а не все, дадут серьезные нарушения. Самое интересное, что если просто выбить белок, то из–за огромного резервирования функций можно вообще ничего не увидеть. Например, у человека имеется 4 гена, кодирующих первый коллаген. Причем, как правило, молекулы мРНК синтезируются в избытке. Поэтому если выбить три гена, то будет достаточно и одного. Более того, кроме первого коллагена, имеется еще с десяток других коллагенов с перекрывающимися функциями, и они могут возместить функцию 25% не хватающих молекул первого коллагена.

 

Итак, из огромного числа возможных мутаций, если считать мутацией изменение последовательности нуклеотидов, только ничтожно малая часть будет отражаться на фенотипе, то есть внешних и внутренних признаках полученного организма. Одни мутации летальны, и они не могут передаваться следующему поколению, а другие не столь опасны и сохраняются в потомстве.

 

Если мутации происходят в геноме клеток зародышевой линии человека, все соматические клетки организма-потомка, который развивается из мутантной зиготы, образовавшейся от слияния мутантных гамет, будут содержать эту мутацию. Чем позже в онтогенезе возникает соматическая мутация, тем меньше размер клона мутантных клеток во взрослом организме. Мутации в соматических клетках, возможно, вызывают процессы старения, рак и другие, менее существенные изменения в организме. Если мутация произошла в половых клетках или при образовании половой клетки, то она может отразиться только на фенотипе последующих поколений – мутация передается по наследству. Мутации в половых клетках родителей наследуются детьми.

 

Обычно считается, что такие мутации происходят совершенно случайно. Так возникает изменчивость, служащая материалом для естественного отбора. Но мутации могут происходить при делении любых клеток тела, а не только при образовании яйцеклеток и сперматозоидов. Такие мутации называются соматическими (от “сома” – тело) и приводят к возникновению участков измененных тканей. Соматические мутации могут быть вызваны различными воздействиями внешней среды. Классическая генетика отрицает возможность наследования соматических мутаций. Считается, что изменения клеток тела (в том числе и мутации) не могут отразиться на генах половых клеток (68).

 

Мутации тоже удобно рассматривать на модели компьютерной бумажной перфоленты. Итак, хотя перфолента и сделана из прочной бумаги, то, тем не менее, она легко повреждается. Если будет разорвана перемычка между дырками, то белковая машинка, синтезирующая или ремонтирующая ДНК, не заметит разницы меду 2 и 3 дырками и тогда вместо оригинальных 3 дырок на комплементарной ленте будет пробиты только две. К чему это приведет? К тому, что на перфоленте мРНК будет другой триплет. На магнитной ленте уже будет другой кусочек магнитного пластика.