Лженаука – генетика. Чума ХХ века.

6.10. Ошибки в работе молекулярных машин

 

 

 

Много мутаций возникает из–за ошибок в работе молекулярных машин.

 

Перед каждым клеточным делением все молекулы ДНК в клетке удваиваются: специальные белки-ферменты синтезируют точные копии имеющихся ДНК, которые потом распределяются между дочерними клетками. Однако, при копировании иногда возникают ошибки – мутации. Кроме мутаций в результате ошибок, мутации возникают и под влиянием внешней среды.

 

Если мутация возникает при образовании половой клетки, она, естественно, передается по наследству. Обычно считается, что такие мутации происходят совершенно случайно. Так возникает изменчивость, служащая материалом для естественного отбора. Но мутации могут происходить при делении любых клеток тела. Такие мутации, как и клетки, тоже называются соматическими и приводят к возникновению участков измененных тканей. Понятно, что соматические мутации могут быть вызваны различными воздействиями внешней среды и в какой-то мере, возможно, содержат информацию об этих воздействиях, которая могла бы оказаться полезной для будущих поколений.

 

Каждый организм характеризуется уникальным набором белков. Фенотипические признаки и многообразие функций обусловлены специфичностью объединения этих белков, во многих случаях в виде надмолекулярных и мультимолекулярных структур, в свою очередь определяющих ультраструктуру клеток и их органелл.

 

Давайте теперь вспомним, какое количество стадий, ступеней проходит наследственная информация по пути ген – функционирующий белок – признак.

 

1. Имеется цепь нуклеотидов. В ней записана информация. Двойная цепь дает только 75% гарантии того, что ремонт цепи даст восстановление той информации, которая там была до повреждения. В 50% случаев повреждается одна цепь, но в 25% случаев может одновременно быть повреждена и вторая цепь нуклеотидов, причем очень вероятно, что будет выбит нуклеотид, который комплементарен поврежденному на первой цепи.

 

2. При копировании этой информации во время митоза сохраняется почти 100% информации. Почти то же самое происходит при копировании от одной половой клетки к другой.

 

3. На цепи нуклеотидов синтезируется белок. Синтез белка дает больше ошибок из–за накапливания ошибок кодирования аминокислот. Иногда два и более различных триплета могут представлять одну и ту же аминокислоту, или один и тот же триплет давать две разные аминокислоты.

 

4. Белки и их синтез зависят от доступности аминокислот. Если мало одной аминокислоты, то белки могут давать много ошибок при синтезе из-за возможных ошибок в триплетном коде.

 

Имеется множество других возможностей для искажения информации. Вот главные из них.

 

1. Молекулы ДНК постоянно подвергаются воздействию лучистых повреждений, оксирадикалов и других повреждающих воздействий.

 

2. Ошибки починки ДНК. ДНК каждой клетки человеческого организма теряет за сутки около 5000 остатков аденина и гуанина, компонентов нуклеотидов, вследствие температурного разрыва гликозидных связей между пурином и дезоксирибозой. При этом постоянно идет ремонт разрушенных участков молекулы ДНК, но ремонт этот не обладает 100% точностью. Возможны ошибки в отношении триплетов, которые кодируют не очень важные аминокислоты, или в тех участках гена, которые не оказывают существенного влияния на его функцию. В этом случае мутации не заметны генетикам и биологам. Если же ошибка оказывается в участке белка, который является определяющим в реализации функции белка, то мутация детектируется биологами и генетиками (127).

 

3. Ошибки считывания. Обычно ДНК точно копируется при процессе репликации и сохраняется неизменной между двумя последовательными репликациями. Но изредка происходят ошибки и последовательность ДНК меняется. Самое интересное, что старт-кодоны иногда не считываются, и клетка может начать синтез информационной РНК не с того места. Тоже самое может быть тогда, когда белок получает сигнал о появлении шума и перескакивает на другой участок ДНК. Здесь тоже могут быть ошибки. Из–за этих возможных разночтений в считывании информации у каждого белка имеется несколько изоформ.

 

4. Ошибки сплайсинга.

 

5. Ошибки кодирования, когда аминокислота имеет несколько нуклеотидных сочетаний, и они могут быть сходны с рядом расположенной аминокислотой. Клетка не имеет возможности проверить, и все просто выбрасывается.

 

6. Ошибка выхода мРНК из ядра.

 

7. Ошибки взаимодействия с рибосомой и тРНК. Во время рекомбинационного обмена цепями ДНК, индуцированного двухцепочечными разрывами, происходит синтез новых цепей ДНК-полимеразой III, сопровождаемый ошибочным включением нуклеотидов. Но и это ещё не все. Ошибки могут возникать и из–за процесса метилирования ДНК. Наконец, внешняя среда может оказывать воздействие на все эти рубежи, где возможны ошибки и вызывать синтез не совсем тех белков.

 

Передача информации от гена к признаку должна быть абсолютно не точна ещё и по следующим причинам.

 

1. Количество синтезирующихся молекул белка может уменьшаться или увеличиваться в зависимости от функциональных условий, которые не записаны в гене.

 

2. Все клетки животных имеют практически одинаковый фенотип, а ткани разные. Сравните кость и нервную ткань.

 

3. Уровень экспрессии одного и того же белка разнится между различными тканями, органами и клетками.

 

4. Уровень внутриклеточного транспорта и посттрансляционной модификации белков резко варьирует. Он зависит от совершенно других белков, их экспрессии и регуляции синтеза.

 

5. Уровень посттрансляционной модификации разный. Он определяется функцией дифференцировки, экспрессией и т.д., и поэтому гликозилирование белков, например, может быть разным. Очень разным.

 

Генетики заявляют, что генетика – точная наука. Но это они явно преувеличивают. У млекопитающих не более 1–5% ДНК приходится на долю ДНК, кодирующей белки (127). Математика говорит, что при 95% надежности передачи информации после 12 ступеней вероятность составляет уровень “орел–решка” (51%). При 90% надежности уровень “орла и решки” (53%) достигается уже через 5 ступеней.

 

Как вы видите из предыдущего изложения, молекулярные механизмы работы аппарата наследования более или менее расшифрованы, а вот то, как информация пробивается, не искажаясь, через десятки, а то и сотни ступеней и взаимодействий, остается не ясным. Если мы посмотрим на дорожку, по которой проходит считываемая с гена информация при ее реализации в виде белка, то окажется, что все процессы на этом пути не точные и все они носят вероятностный характер. А поскольку процесс носит вероятностный характер, то везде совершаются ошибки, поэтому требуются специальные механизмы компенсации ошибок. Внешняя среда может оказывать воздействие на все эти этапы считывания и починки наследственной информации. Поэтому везде возможны ошибки…. Ещё раз подчеркну, что каждая ступень на этой дорожке имеет вероятностный характер. С другой стороны, как я показал, копирование организмов – генетически опосредованный процесс с участием внешней среды. Причем, в отличие от компьютера, где исходная и воспроизведенная информация сверяется на точность, во время всех этих взаимодействий, считываний и синтезов не происходит сверки исходной и скопированной информации. Проверяется только общее соответствие.

 

Предположим, что у нас есть клетка. Она использует ген. На нем синтезируется информационная РНК. Она идет в цитоплазму и делает белок, который восстанавливает ДНК. ДНК часто ломается и белки в ядре ее чинят, используя информацию с другой цепочки ДНК. Но дело в том, что возможны ошибки в починке. Если у нас нормальный набор аминокислот, то вероятность наследования поломки невелика. Но вот мы насытили клетку аланином. При синтезе белка-ремонтника у нас начинает все больше аминокислот заменяться аланином. Это медленно ведет к изменению свойств белка-ремонтника. Он начнает делать всё больше ошибок при ремонте, и тем самым внешние условия способствуют наследованию приобретенных изменений. Именно поэтому все клонированные животные быстро стареют. ДНК же половых клеток не раскручена и она защищена от ламарковского типа наследования.

 

Хотя по ходу процесса возникает огромное количество ошибок, но все это почти не проявляется за счет огромной “буферной способности” генома. Идет как бы буферирование системы на основе аттрактора. Ошибок при синтезе белка возникает так много, что клетка запаслась особой системой проверки их качества, и только после этой проверки белки могут выполнять свою функцию.

 

Нуклеотидный код (определяющий порядок соединения аминокислот в белке) и белковые устройства для считывания информации сами по себе содержат существенную возможность неправильного считывания. При считывании возможны ошибка и замена штатной (полагающейся по коду) аминокислоты на аминокислоту, похожую на штатную. Эта замена, как правило, существенно не влияет на функцию белка.

 

Существуют два вида ошибок считывания, возникающих при копировании: включение некомплементарных нуклеотидов (точковые или точечные мутации) и геномные перестройки (удаления, вставки, перенос протяженных участков за счет рекомбинации) (1).

 

Кроме того, имеются вещества, нарушающие точное копирование последовательностей нуклеотидов, а также нарушающие точное воспроизведение информации при синтезе белков. Например, большинство антибиотиков представляют собой малые молекулы, которые проникают внутрь бактериальной клетки и закупоривают дырку между двумя субъединицами рибосомы прокариотов. Синтез белка при этом блокируется. Организм может сталкиваться с такими веществами и, естественно, частота ошибок резко увеличивается.

 

Если в какой-нибудь стадии сплайсинга произойдет ошибка, например, при вырезании интронов будет вырезан один нуклеотид из экзона – это приведет к тому, что ген свою функцию не выполнит и “наказанием” за такую неточность будет или смерть, или тяжелое нарушение жизнеспособности, что в ряду поколений кончится тем же летальным исходом.

 

Итак, ошибки и огромнейшая вариабельность переноса наследственной информации заложена уже в самом генетическом коде. Ошибки компенсируются на основе дублирования функций и на основе введения специальных проверок, аналогичных тем, которые клетка проходит во время митоза. Но главными являются специальные белковые машины, которые чинят повреждения. Половые клетки защищены от мутаций, так как после прохождения через тесты эмбриогенеза они не делятся до самого момента, когда начинается созревание какой–нибудь из них. Кроме того, половые клетки практически не используют гены для целей синтеза белков, то есть для осуществления своих жизненных потребностей, которые минимальны. Соматические клетки делятся или, по крайней мере, используют гены для выполнения своих функций. Поскольку в этом случае участки ДНК деспирализованы, то они имеют гораздо больше шансов быть поврежденными либо из–за ошибок копирования, либо из–за воздействия факторов внешней среды.